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肺癌丨精准医疗,针对ALK阳性的靶向治疗

来源:王文娴、许春伟 e药安全 2023-11-26

2007年,Hiroyuki Mano博士首次在日本肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4(EML4)基因融合,为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向。
ALK基因与众多受体酪氨酸激酶(RTKs)共享信号传导途径,在ALK基因重排的情况下,该融合基因编码产生的嵌合蛋白含有EML4的氨基端和ALK的羧基端,该羧基端包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶(TK)结构域,该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路,从而引起细胞向恶性转化,使细胞增殖不受控制。

ALK篇概要F4J帝国网站管理系统

靶向治疗F4J帝国网站管理系统

克唑替尼(一代)F4J帝国网站管理系统

1. PROFILE 1007研究:二线,克唑替尼 vs 化疗,PFS为7.7 vs 3.0个月,ORR为65% vs 20%F4J帝国网站管理系统

2. PROFILE 1014研究:一线,克唑替尼 vs 化疗,ORR为74% vs 45%,校正OS为59.8 vs 19.2个月F4J帝国网站管理系统

3. PROFILE 1029研究(中国人群):一线,研究设计、研究结果与PROFILE 1014相似F4J帝国网站管理系统

 阿来替尼(二代)F4J帝国网站管理系统

4. ALEX研究:一线,阿来替尼 vs 克唑替尼,PFS为25.7(研究者评估34.8个月) vs 10.4个月,颅内ORR为81% vs 50%F4J帝国网站管理系统

5. ALTA-3研究:克唑替尼耐药,布格替尼 vs 阿来替尼,疗效类似,布格替尼不良反应更明显;疗效对比金标准,头对头临床试验,警惕“史上最佳们”宣传F4J帝国网站管理系统

布格替尼二代)F4J帝国网站管理系统

6. ALTA-1L研究:一线,布格替尼 vs 克唑替尼,PFS分别为24.0 vs.11.0个月,颅内ORR为78% vs26%F4J帝国网站管理系统

 赛瑞替尼二代)F4J帝国网站管理系统

7. ASCEND-3研究:二线,合并脑转移组、无脑转移组ORR为57.1% vs 74.7%,OS为36.2 vs 55.3个月F4J帝国网站管理系统

8. ASCEND-4研究:一线,赛瑞替尼 vs 化疗,PFS分别为16.6 vs 8.1个月,颅内ORR为72.7% vs 27.3%F4J帝国网站管理系统

9. ASCEND-8研究:一线,减量(450mg随餐)不减效[ASCEND-4研究(750mg)副作用明显],3年OS率高达93.1%F4J帝国网站管理系统

恩莎替尼国产)二代)F4J帝国网站管理系统

10. 一项II研究:二线,ORR为52%,PFS为9.6个月,颅内ORR为70%F4J帝国网站管理系统

11. eXalt 3 研究:一线,恩莎替尼 vs 克唑替尼,PFS为25.8 vs. 12.7个月,颅内ORR为54% vs 19%F4J帝国网站管理系统

劳拉替尼三代)F4J帝国网站管理系统

12. CROWN研究:一线,劳拉替尼“碾压”克唑替尼F4J帝国网站管理系统

NVL-655四代)F4J帝国网站管理系统

13. ALKOVE-1研究:可解决劳拉替尼耐药,希望之星F4J帝国网站管理系统

TPX-0131(四代,临床试验已终止F4J帝国网站管理系统

耐药机制F4J帝国网站管理系统

14. 第二代能克服克唑替尼的大多数耐药突变,第三代对G1202R较为敏感,复合耐药突变几乎对所有耐药F4J帝国网站管理系统

15. 详见正文F4J帝国网站管理系统

基本情况

临床病理特点

ALK基因重排在NSCLC的总体发生率约为4%,常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌(尤其是印戒细胞癌)。

检测方法

目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学(IHC)、荧光原位杂交(FISH)、RT-PCR、NGS。

亚型分析-了解

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非EML4-ALK个案报道ALK TKI疗效与EML4-ALK相近或更好,也有少部分报道与原发耐药有关。EML4-ALK占90%-95%,亚型包括:E4; A20(2.34%),E12; A20(1.56%),E13; A20(V1)(40.63%),E6; A20(V3)(36.75%),E20; A20(V2)(7.81%),E14; A20(V7)(0.78%),E18; A20(V5′)(1.56%),E15; A20(0.78%),E2; A20(V5)(0.78%),E5; A20(0.78%),E17; A20(1.56%),E3; A20(0.78%),E21; A20(2.34%),少见非A20有:E18;A17,E6; A17,E6; A18,E6; A19;E13; A19等。日本的一项回顾性研究发现35例接受克唑替尼治疗的ALK阳性肺癌患者中,EML4-ALK变体1(V1)占54%(19例),EML4-ALK 变体3a/b(V3a/b)占11 %(4例),EML4-ALK变体2(V2)占14%(5例),其它ALK变体7例。ALK 变体1组中基线脑转移比例为53%,非ALK 变体1组中为58%,二组患者的药物不良反应没有显著性差异。ALK变体1融合亚型与非变体1型相比显示更好的疗效,ORR(74% vs 63%)(P=0.7160,无显著性差异),DCR(CI:95% vs 63%)(P<0.05,有显著性差异),PFS1(1月 vs 4.2月)(P<0.05,有显著性差异)。非A20的EML4-ALK,个案报道与原发耐药耐药有关。F4J帝国网站管理系统

肺癌中非EML4-ALK类型(至少113种)占ALK融合的5%-10%:KIF5B-ALK,KLC1-ALK,HIP1-ALK,SOCS5-ALK,DCTN1-ALK,SQSTM1-ALK,SQSTM2-ALK,SQSTM3-ALK,SQSTM4-ALK,ZNF2-ALK,EXOC6B-ALK,BIRC6-ALK,CEBPZ-ALK,PICALM-ALK,TPR-ALK,CRIM1-ALK,STRN-ALK,PTPN3-ALK,CLTC-ALK,ZC3H8-ALK,ALK-LOC102723854,ALK-DTNB-ASXL2,GCC2-ALK,DYSF-ALK,LOC1720-ALK,PRKAR1A-ALK,MTA3-ALK,CLIP4-ALK,MPRIP-ALK,ITGAV-ALK,VIT-ALK,KCNQ-ALK,PPM1B-ALK,TFG-ALK,PLEKHA7-ALK,CMTR1-ALK,PHACTR1-ALK,LMO7-ALK,PICALM-ALK,BCL11A-ALK,EIF2AK3-ALK,PPM1B-ALK,DTNB-ALK,NR_110271-ALK,ZC3H8-ALK,STED2-ALK,FMNL2-ALK,CEP68-ALK,CUX1-ALK,FAM179A-ALK,SATB2-ALK,VPS54-ALK,ANKRD30BL-ALK,KIF13A-ALK,NCK2-ALK,SLC8A1-ALK,THADA-ALK,TLN2-ALK,WDFY2-ALK,ALK-LRPPRC,SRBD1-ALK,NCOA1-ALK,MEMO1-ALK,FBXO36-ALK,TPR-ALK,VKORC1L1-ALK,CAMKMT-ALK,MYT1L-ALK,GPD2-ALK,GPD2-ALK,LOC101929378-ALK,MTA3-ALK,MYT1L-ALK,TRIM66-ALK,SWAP70-ALK,WNK3-ALK,ERC1-ALK,FBN1-ALK,NYAP2-ALK, RIC8B-ALK,MIR4431-ALK,LOC102800447-ALK,ALK-CENPO,SRD5A2-ALK,LRP1B-ALK,ALK-ALMS1-IT1,ALK-GALNT14,ALK-LINC00907,ALK-PAX4,ALK-LOC101929723,ALK-BCL11A,LOC388942-ALK,LRPPRC-ALK,ALK-HTR4,ALK-FAM84A,ALK-KCNK3,ALK-NBEAL1,ALK-KCNG3,ALK-LOC90784,LCA5-ALK,LOC101927577-ALK,ADAM28-ALK,LINC01250-ALK,SLC8A1-AS1-ALK,XDH-ALK,LOC100288911-ALK,FTH1P3-ALK,NRXN1-ALK,PTGFRN-ALK,TPM3-ALK,PPFIBP1-ALK,FBXO11-ALK,ALK-KLHL29。F4J帝国网站管理系统

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靶向治疗

第一代ALK-TKIs

克唑替尼(Cizotinib

PROFILE 1007研究[1](二线)一项三期、开放试验,在347例接受过一次铂类药物治疗的局部进展或转移性ALK-阳性肺癌患者中比较了克唑替尼和化疗的疗效。化疗组患者出现疾病进展时,可以交叉进入克唑替尼治疗组。克唑替尼及化疗组的中位无进展生存期分别为7.7 vs 3.0个月,缓解率为65% vs 20%。中位总生存期无明显差异。F4J帝国网站管理系统
 
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PROFILE 1014研究[2](一线)一项开放性、三期临床试验,比较克唑替尼与化疗对343例既往未接受过针对晚期肺癌的全身治疗ALK阳性的晚期非鳞状细胞的NSCLC患者的疗效。这些患者随机分为两组,分别接受克唑替尼治疗(250 mg口服,每天2次),或者接受静脉化疗(培美曲赛500 mg/m2+顺铂75 mg/m2,或卡铂,曲线下面积目标为5~6 mg/(ml·min),每3周一个疗程,共6个疗程)。对于化疗组的患者,在出现疾病进展后,允许他们转入到克唑替尼治疗组。本试验的主要终点无进展生存期
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研究结果:克唑替尼组的无进展生存期较化疗组显著延长(中位值,10.9个月对7.0个月)。两组的客观缓解率分别为74%和45%(P<0.001)。两组的中位总生存期均未达到(克唑替尼组的死亡风险比为0.82)。克唑替尼组的1年生存率为84%,化疗组为79%。克唑替尼组最常见的不良事件包括视觉障碍、腹泻、恶心以及水肿。化疗组最常见的不良事件为恶心、乏力、呕吐和食欲下降。与化疗相比,克唑替尼可以显著减轻肺癌的相关症状并大幅提高生活质量。F4J帝国网站管理系统
 
2018年,《J Clin Oncol》公布了最终OS结果[3]。克唑替尼组和化疗组的中位随访时间分别为45.7个月(95%CI,42.7-48.8个月)和45.5个月(95%CI,43.4-49.1个月)。两组患者的风险比HR为0.760,但无统计学意义(P=0.0978),克唑替尼组的中位OS未达到(NR),化疗组的中位OS为47.5个月。F4J帝国网站管理系统
 
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交叉用药OSF4J帝国网站管理系统

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校正后OSF4J帝国网站管理系统

 

PROFILE 1029研究[4]一项随机、开放、双臂III期临床研究,旨在评价在东亚人群(主要是中国人群),克唑替尼一线治疗既往未经过系统性治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。PROFILE 1029试验的研究设计与PROFILE 1014相似,研究结果再次证实:与标准含铂类化疗药物相比,克唑替尼一线治疗能够显著延长ALK阳性晚期NSCLC东亚患者的无进展生存期(PFS)。F4J帝国网站管理系统

第二代ALK-TKIs

阿来替尼(Alectinib

ALEX研究[5](一线)是一项国际性、随机、开放标签的3期试验,在包括无症状CNS转移患者、既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中,比较了阿来替尼(600 mg,每日2次)与克唑替尼(250 mg,每日2次)。主要终点是无进展生存期。F4J帝国网站管理系统

研究结果:数据截止2017年2月,克唑替尼组和阿来替尼组的中位随访期分别为17.6个月和18.6个月(164起事件)。在布加替尼组和克唑替尼组中,12个月无进展生存率分别为68.4% vs 48.7%,ORR分别为82.9% vs 75.5%;独立审核委员会判定的中位无进展生存期分别为25.7个月和10.4个月(风险比,0.47)。在有可测量病变的患者中,经证实的颅内缓解率分别为81% vs 50%。阿来替尼组3~5级不良事件的发生率较低(阿来替尼组41% vs. 克唑替尼组50%)。F4J帝国网站管理系统

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2019年ESMO会议报道,随访37.8个月,研究者评估的PFS分别为34.8个月F4J帝国网站管理系统

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阿来替尼vs布格替尼

阿来替尼、布格替尼均是通过单臂临床试验获批克唑替尼耐药后的后线治疗适应症。阿来替尼治疗克唑替尼耐药患者单臂试验报告的PFS为8.1-10.9个月,布格替尼则高达14.7-16.8个月。为此,武田公司开展了ALTA-3研究。ALTA-3研究[6]是一项3期临床试验,旨在检测布格替尼在克唑替尼治疗后进展的ALK + NSCLC中的疗效是否优于阿来替尼。F4J帝国网站管理系统

研究允许既往接受过≤2种全身方案治疗(不包括除克唑替尼外的其他ALK-TKIs)的晚期NSCLC患者入组。患者按1:1的比例随机接受布格替尼180 mg QD(90 mg剂量下7天导入期)或阿来替尼600 mg BID治疗,并按基线脑转移(BL BM;是/否)和最佳克唑替尼缓解(CR/PR vs其他)分层。主要终点为盲态独立评审委员会(BIRC)评估的PFS;次要终点包括OS、BIRC评估的ORR和安全性。进行了有效性和无效性中期分析,计划在观察到约70%(115起事件)的预期事件(进展或死亡)后进行。F4J帝国网站管理系统

2019年5月至2021年6月,248例患者接受随机分组(布格替尼/阿来替尼,n=125/123);中位年龄:54/53岁;BL BM:64%/61%;既往克唑替尼的最佳缓解CR/PR:67%/69%。在中期分析数据截止时(2022年02月11日),中位随访时间 (布格替尼/阿来替尼) 为15.9/16.9个月,107例 (43%;50/57)发生PFS事件。F4J帝国网站管理系统

研究结果:布格替尼、阿来替尼PFS分别为19.3个月vs 19.2个月(HR 0.97[95%CI:0.66-1.42];P=0.867)。该研究在中期分析时符合无效标准(P>0.6948),研究已终止。ORR分别为52% vs 61%(OR:0.70[0.42?1.15]);在具有可测量基线脑转移的患者中,颅内ORR分别为73% vs 68%(OR:1.31[0.44–3.84])。OS数据不成熟。
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PFS

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疗效瀑布图F4J帝国网站管理系统

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两组安全性F4J帝国网站管理系统

 
安全性方面,布格替尼组和阿来替尼组3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为44%和18%,无治疗相关的死亡事件出现。因不良反应导致剂量降低的患者占比分别为21%和11%,治疗中断的患者占比分别为43%和15%。
适当

布格替尼Brigatinib

ALTA-1L研究[7](一线)一项开放标签的多中心、随机、3期试验,在既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者中,比较了布格替尼和克唑替尼的疗效和安全性。将既往未接受过ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者随机分组(275例),分别接受布格替尼每日1次、每次180 mg(包括7日的90mg导入期)治疗,或者克唑替尼每日2次、每次250 mg治疗。主要终点为无进展生存期,次要终点包括客观缓解率和颅内缓解。
研究结果:第一次期中分析时(99起事件),布格替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为11.0个月和9.3个月。在布格替尼组和克唑替尼组中,12个月无进展生存率分别为67% vs 43%,ORR分别为71% vs 60%;在有可测量病变的患者中,经证实的颅内缓解率分别为78% vs 29%。最常见不良事件为胃肠道症状、血肌酸激酶水平升高和血谷丙转氨酶水平升高。

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2020年J Clin Oncol发表了 ALTA-1L研究的第二次中期分析数据[8]。布格替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为24.9个月和15.2个月。PFS分别为24.0 vs.11.0个月(HR0.49,BIRC评估)[研究者评估的PFS为29.4vs9.2个月],ORR分别为74% vs 62%;在有可测量病变的患者中,经证实的颅内缓解率分别为78% vs26%。

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赛瑞替尼Ceritinib

ASCEND-3研究[9](二线)是一项II期,单臂研究,评估了既往接受≤3种化疗方案且未接受ALK-TKI治疗的患者的疗效及安全性。根据是否合并脑转移,将124例患者分为两组,分别接受色瑞替尼治疗,合并脑转移组、无脑转移组ORR为57.1% vs 74.7%,PFS为10.8vs19.6个月,OS为36.2vs55.3个月。最常见的不良反应包括腹泻(85.5%)、恶心(78.2%)、呕吐(71.8%)、食欲降低(55.6%)及谷丙转氨酶升高(52.4%)。F4J帝国网站管理系统

ASCEND-4研究[10](一线)一项随机、开放标签的III期临床研究,评估一线赛瑞替尼对比化疗治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效。研究入组的376例患者为未接受过治疗,免疫组化证实为ALK阳性的晚期非鳞NSCLC,中位年龄54岁。按1:1比例将患者随机分配进色瑞替尼治疗组(n=189)和传统化疗组(n=187)。色瑞替尼治疗组给药:色瑞替尼750 mg/天;其中有59例存在脑转移;化疗组给药:培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC 5-6,四周期后培美曲塞维持治疗。按照WHO PS、脑转移和继往新辅助/辅助化疗情况将患者分层。若化疗出现疾病进展可允许患者交叉进入色瑞替尼组(交叉治疗n=80)。
研究结果:色瑞替尼组的中位药物暴露时间为66.4周,而化疗组仅有26.9周。中位随访持续时间19.7个月(自随机化至截止日),研究实现了主要目的。在赛瑞替尼组和化疗组中,PFS分别为16.6 vs 8.1个月,ORR分别为72.5% vs 26.7%;中位DOR分别为11.1 vs 23.9个月。对于基线脑转移可测量以及≥1次基线后评估的患者颅内ORR分别为72.7% vs 27.3%。另外,期中分析只完成了42.3%的需要事件,OS数据未成熟(HR=0.73, P=0.056)。最常见的不良事件(>50%)在色瑞替尼组为腹泻(85%)、恶心(69%)、呕吐(66%)以及ALT(60%)和AST升高(53%)。

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ASCEND-8研究[11](一线,亚洲数据)

在ASCEND-4研究中,塞瑞替尼750mg空腹的疗效显著。但使用750mg空腹剂量,有很多患者因为毒性而暂停药物或者进行减量。ASCEND-8研究的设计是要看看减少剂量之后,对塞瑞替尼的疗效和安全性产生了什么样的影响。F4J帝国网站管理系统

ASCEND-8是一个随机对照临床试验、对照组采用了750mg空腹模式,然后再加上两个试验组,一组是600mg,一组是450mg。600mg组和450mg组与750mg最大的不同在于塞瑞替尼是在餐后随餐来使用。所以在这样的剂量下我们主要是看食物对这个药物的影响,是不是有了随餐服用之后能够延缓药物的吸收,让低剂量随餐来达到更好的效果和减少它的毒性。F4J帝国网站管理系统

2020年ESMO年会上,对比塞瑞替尼450mg随餐与750mg空腹疗效和安全性的ASCEND-8研究亚洲人群数据首次向全球公布。截至数据截止(2020年3月6日),74例初治的亚洲患者构成了亚洲亚组(450mg随餐组,n=29;600mg随餐组,n=19;750mg空腹组,n=26)。基线时,450mg随餐组比750mg空腹组有更多的脑转移患者(44.8% vs 26.9%),而除性别、脑转移/骨转移(450mg组脑/骨转移发生率更高)外,各组间亚洲人群基线特征无显著差异,因此,尽管研究为I期临床研究,但各组间具有可比性。数据截止时,亚洲亚组有38名(51.4%)患者仍在进行治疗,停止治疗的最常见的原因是疾病进展(25/74,33.8%)。F4J帝国网站管理系统

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最新结果显示,ASCEND-8研究中的亚洲亚组,塞瑞替尼450 mg/d随餐组3年PFS率高达58.9%。目前最长随访时间已经超过38个月,经盲法独立评审委员(BIRC)评估,塞瑞替尼450mg随餐组的中位PFS和中位总生存期(OS)仍未达到,3年OS率高达93.1%。塞瑞替尼450 mg/d随餐组的DCR高达96.6%,ORR高达82.8%。
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亚洲亚组OSF4J帝国网站管理系统

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亚组亚组PFSF4J帝国网站管理系统

安全性方面,和750mg空腹组相比,450mg随餐组可显著降低胃肠道AE发生率。450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组任意级别胃肠道AE(恶心、腹泻和呕吐)的发生率分别是82.8%、78.9%和96.2%。三组中各有1例(3.4%)、1例(5.3%)和2例(7.7%)患者发生3/4级胃肠道AE。

ASCEND-8研究[12](一线,全球数据)2020年WCLC会议公布了意向治疗(ITT)人群中位随访37.65个月后的更新数据。至2020年3月6日研究结束时,全分析集共包括306名经治和初治的患者,其中疗效分析包括198名初治患者(450mg随餐组,n=73;600mg随餐组,n=51;750mg空腹组,n=74)。三组经研究者评估的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均较高,其中450mg随餐组的ORR达到75.3%,DCR为94.5%;750mg空腹组的ORR为78.4%,DCR为93.2%。450mg随餐组和750mg空腹组的ORR和DCR相似,但是450mg随餐组的缓解持续时间(DoR)更长,两组分别是未达到和25个月。F4J帝国网站管理系统

 
脑转移:在基线无脑转移的患者中,450mg随餐组和750mg空腹组的ORR和DCR相当(ORR:79.6% vs 84.9%;DCR:89.8% vs 96.2%)。而在基线就有脑转移患者在接受塞瑞替尼450mg随餐组和750mg空腹组中基线脑转移患者的ORR分别是75.0%和52.4%,DCR分别是91.7%和76.2%。对于基线有脑转移患者,450mg随餐方案和750mg空腹方案同样获得较好缓解,而且450mg随餐组在数值上有更好的趋势。

恩沙替尼

一项II研究[13](二线)2019年12月31日,Lancet Respir Med上发表了ensartinib/ target=_blank class=infotextkey>盐酸恩沙替尼中国Ⅱ期注册临床研究结果,该研究是由广州中山大学肿瘤医院张力教授牵头发起。入组了160例克唑替尼治疗耐药后的晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者,给予恩沙替尼225mg QD治疗方案(空腹或与食物同服),主要研究终点为独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR)。
研究结果:恩沙替尼治疗克唑替尼耐药后总体人群IRC-ORR为52%(95%CI,43-60),疾病控制率(DCR)为93%(95%CI,88-97)。研究者评估的中位无进展生存期为9.6个月(95%CI,7.4-11.6)。颅内疗效:40例脑转移基线可测量的患者中,颅内客观缓解率(iORR)为70%(28/40;95% CI,53-83),颅内疾病控制率(iDCR)为98%(39/40;95 CI,87-100),恩沙替尼对颅内有显著的疗效。
 

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安全性:与治疗相关的最常见的不良事件是皮疹(56%)、ALT升高(46%)、AST升高(41%)、肌酐升高(19%)、便秘(18%)、瘙痒(18%)和面部水肿(16%)。36例(23%)患者发生了与治疗相关的3级不良事件,未报告与4级治疗相关的不良事件。
eXalt 3 研究[14](一线)是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究,实验组为恩沙替尼225mg QD方案,直至疾病进展;对照组为克唑替尼250mg BID方案,直至疾病进展,两组之间不允许交叉。2020年WCLC会议上发表的III期eXalt3试验结果显示,与克唑替尼相比,恩沙替尼的中位PFS明显更长(25.8 vs. 12.7个月;P =0.0003)。在改良的ITT人群中,恩沙替尼的中位PFS尚未达到,而克唑替尼则为12.7个月。在改良的ITT人群中,恩沙替尼和克唑替尼的ORR分别为75%和67%;在有脑转移的患者中,恩沙替尼的颅内ORR为54%,克唑替尼为19%。

第三代ALK-TKIs

 
劳拉替尼(Lorlatinib

NEJM丨ALK阳性,三代药劳拉替尼大幅度改善PFS

CROWN研究:一项III期随机CROWN研究(劳拉替尼 vs 克唑替尼)的中期结果显示[15],劳拉替尼在初治ALK阳性晚期NSCLC中可以提高PFS,并且具有颅内活性。2022AACR会议更新报道了36个月的随访数据。自第一次期中分析至2021年9月20日,已继续随访约18.3个月,中位随访时间超过36个月,研究主要终点为盲法独立中心评价(BICR)的PFS。F4J帝国网站管理系统

研究结果:劳拉替尼组和克唑替尼组PFS中位随访时间分别为36.7个月和29.3个月,劳拉替尼继续显示出优于克唑替尼的临床疗效,其表现具有突破性意义。基于BICR评估的PFS结果显示:劳拉替尼和克唑替尼中位PFS分别为NR vs 9.3个月(95% CI:0.184-0.388),3年PFS率分别为63.5% vs 18.9%。ALK阳性晚期NSCLC初治患者一线劳拉替尼治疗后,疾病复发或死亡风险较克唑替尼降低73%(HR=0.27)。通过分层分析可以看到,无论是否伴有颅内转移,劳拉替尼都能延长晚期NSCLC患者的PFS。F4J帝国网站管理系统

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图1  ITT人群研究结果;图2-3 基线有/无脑转移患者的疗效F4J帝国网站管理系统

颅内控制效力:随访3年时,劳拉替尼组、克唑替尼组ITT人群颅内病变未发生进展的比例分别为92.3% vs 37.7%;脑转移患者中劳拉替尼为72.8%,而克唑替尼组随访18个月后NR。无脑转移患者中,劳拉替尼的表现尤为惊人,仅1例发生颅内进展,远高于克唑替尼组近50%。F4J帝国网站管理系统

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ITT(A图)、脑转移(B图)无脑转移(C图)患者颅内进展时间

安全性:劳拉替尼治疗安全性结果与期中分析结果相似,没有出现新的安全信号事件。劳拉替尼治疗相关AEs主要集中在血脂代谢异常,而克唑替尼治疗相关AEs以消化道症状为主。F4J帝国网站管理系统

 

第四代ALK-TKIs

 

ALKOVE-1研究

NVL-655(Nuvalent公司开发)是一种新型脑渗透性、ALK选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。从设计上,NVL-655兼顾了抗ALK活性、脑部渗透性、对单一和复合耐药突变的抑制活性、且可避免TRK相关的神经毒性,以应对在三代ALK抑制剂耐药后无药可用的困局。
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ALKOVE-1(NCT05384626)是一项多中心、开放性标签的1/2期临床研究,截至2023年8月8日,剂量递增阶段纳入了93例ALK融合阳性实体瘤患者,接受了NVL-655 (剂量范围为15-200mg每天一次)的治疗。患者的中位年龄59岁,98%为NSCLC,脑转移58%;43例患者有ALK二次突变,其中单突变19例,复合突变24例;中位治疗线数3,既往治疗中,57%接受过化疗,44%服用过第一代ALK抑制剂(克唑替尼),95%服用过第二代ALK抑制剂(多为阿来替尼),83%服用过第三代ALK抑制剂(洛拉替尼)。
 
研究结果:1)截至2023年8月8日,51例NSCLC患者可供疗效评估,ORR为39%(20/51),所有肿瘤部分缓解患者仍保持疾病稳定,最长已超过1年。另外,仍有67%(34/51)患者继续服用NVL-655,中位治疗持续时间3.4个月(0.3-12.3),中位反应时间为6.1周(5.1-12.3)。2)在试验剂量≥50mg qd中,41例患者可评估疗效,ORR为44%(18/41)。3)肿瘤影像学的评估显示,NVL-655治疗在没有已知的ALK耐药突变的患者中,ORR为22%;在ALK单一或复合耐药突变的患者中,ORR竟高达54%。
 
 
影像评估
4)药动学与药效学:NVL-655的治疗剂量≥50mg QD可增加对中枢神经系统单一和复合突变的覆盖。但对于不同的突变,治疗剂量上可能存在差异。药效动力学初步数据显示,NVL-655在一个很宽的剂量范围内,可以完全清除患者外周血中的ALK耐药突变。
 

不良反应F4J帝国网站管理系统

安全性方面,NVL-655耐受性良好,治疗相关不良事件(TRAEs)较轻,最大耐受剂量(MTD)和二期推荐剂量(RP2D)仍未确定。常见的TRAE(≥5%)是转氨酶升高(ALT升高19%,≥3级6%;AST升高18%,≥3级4%)、恶心(10%)、味觉障碍(8%)、便秘(6%)、疲劳/外周水肿(各占5%;外周水肿≥3级1%)。F4J帝国网站管理系统

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ALK耐药机制

ALK依赖性耐药:ALK激酶结构域耐药突变,ALK基因拷贝数扩增。
非ALK依赖性耐药:细胞内旁路激活(如EGFR突变或磷酸化,KRAS突变和c-Kit扩增),组织学、表型等其他改变。F4J帝国网站管理系统
 

第一、二代ALK TKI耐药

第二代ALK抑制剂能够克服克唑替尼的大多数耐药突变(如L1196M, G1269A、F1174L),但溶剂前沿突变如G1202R将会引起一二代ALK抑制剂普遍耐药。第三代ALK抑制剂劳拉替尼对G1202R较为敏感。
 

一二代常见耐药突变

 
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应对策略
 
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耐药敏感性
 
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A:劳拉替尼对常见耐药突变疗效[16]
绿色:IC50 ≤ 50 nM,黄色:IC50 > 50 <200 nM,红色:IC50 ≥ 200 nM

第三代ALK TKI耐药

Satoshi Yoda等[17]使用二代测序检测了20名劳拉替尼耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本,其中7名患者检出ALK复合突变,提示ALK复合突变是劳拉替尼的主要耐药机制。
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来源:“希望树”
公众号
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劳拉替尼治疗前后ALK突变情况[17]F4J帝国网站管理系统

急需要新一代ALK-TKI抑制剂应对复合突变,期待NVL-655等药物尽早进入临床研究。

参考文献F4J帝国网站管理系统

[1]Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2385-94. doi: 10.1056/NEJMoa1214886. F4J帝国网站管理系统

[2]Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77. doi: 10.1056/NEJMoa1408440. Erratum in: N Engl J Med. 2015 Oct 15;373(16):1582. F4J帝国网站管理系统

[3]Solomon BJ, Kim DW, Wu YL, et al. Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy in ALK-Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2251-2258. doi: 10.1200/JCO.2017.77.4794. F4J帝国网站管理系统

[4]Wu YL, Lu S, Lu Y, et al. Results of PROFILE 1029, a Phase III Comparison of First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in East Asian Patients with ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2018 Oct;13(10):1539-1548. doi: 10.1016/j.jtho.2018.06.012. F4J帝国网站管理系统

[5]Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838. doi: 10.1056/NEJMoa1704795. F4J帝国网站管理系统

[6]Yang JC, Liu G, Lu S, et al. Brigatinib Versus Alectinib in ALK-Positive NSCLC After Disease Progression on Crizotinib: Results of Phase 3 ALTA-3 Trial. J Thorac Oncol. 2023 Aug 12:S1556-0864(23)00730-X. doi: 10.1016/j.jtho.2023.08.010. F4J帝国网站管理系统

[7]Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2027-2039. doi: 10.1056/NEJMoa1810171. F4J帝国网站管理系统

[8]Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020 Nov 1;38(31):3592-3603. doi: 10.1200/JCO.20.00505. F4J帝国网站管理系统

[9]Nishio M, Felip E, Orlov S, et al. Final Overall Survival and Other Efficacy and Safety Results From ASCEND-3: Phase II Study of Ceritinib in ALKi-Naive Patients With ALK-Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2020 Apr;15(4):609-617. doi: 10.1016/j.jtho.2019.11.006. F4J帝国网站管理系统

[10]Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30123-X. F4J帝国网站管理系统

[11]Byoung Chul Cho, Dong-Wan Kim, Scott Laurie, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib 450-mg Fed vs 750-mg Fasted in Patients With ALK+ NSCLC: Final Report of the ASCEND-8 Study. 2020 WCLC Abs P84.05.F4J帝国网站管理系统

[12]Byoung Chul Cho, Dong-Wan Kim, Ullas Batra, et al. Efficacy and safety of ceritinib 450 mg-fed vs 750 mg-fasted in Asian patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) in the ASCEND-8 trial. 2020 ESMO Abs 1348P.F4J帝国网站管理系统

[13]Yang Y, Zhou J, Zhou J, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of ensartinib in crizotinib-resistant, ALK-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2020 Jan;8(1):45-53. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30252-8. F4J帝国网站管理系统

[14]Selvaggi G, Wakelee HA, Mok T, et al. Phase III randomized study of ensartinib vs crizotinib in anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive NSCLC patients: EXALT3. Presented at the International Association for the Study of Lung Cancer World Conference on Lung Cancer, Singapore, August 8, 2020. abstract.F4J帝国网站管理系统

[15]Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029. doi: 10.1056/NEJMoa2027187. F4J帝国网站管理系统

[16]Shaw AT, Solomon BJ, Besse B, et al. ALK Resistance Mutations and Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019 Jun 1;37(16):1370-1379. doi: 10.1200/JCO.18.02236. F4J帝国网站管理系统

[17]Yoda S, Lin JJ, Lawrence MS, et al. Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer. Cancer Discov. 2018 Jun;8(6):714-729. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1256. F4J帝国网站管理系统

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